复发性卵巢癌,手术OR化疗?看完再也不困惑

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所属分类:妇科医院

△ 臧荣余
【专家简介】臧荣余,主任医师,博士生导师。现任复旦大学附属中山医院妇产科主任,妇科主任。1999年7月获原上海医科大学肿瘤学医学博士学位。2002年获上海市医苑新星称号;2005年获浦江人才计划。专长:晚期和复发性卵巢癌的临床和转化性研究。
学术兼职:上海医学会妇科肿瘤学分会副主任委员;上海妇科肿瘤协作组( SGOG)组长;上海市遗传学会理事;中华医学会妇科肿瘤学会委员。 GCIG委员(Board of Directors); J Gynecol Oncol顾问, World J Surg Oncol 编委;Gynecol Oncol,J Surg Oncol, EJSO, Int J Gynecol Cancer 等SCI杂志审稿人。

卵巢癌复发后的治疗,不仅病友困惑,医生也困惑,常常感到无能为力,常常无奈于过度的化疗,这是我们的现实。

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晚期卵巢癌的标准治疗

要谈复发癌的治疗得从卵巢癌的标准一线治疗说起。卵巢癌尤其是晚期卵巢癌是妇科恶性肿瘤,包括乳腺癌,唯一一个需要在第一次诊疗中,由医患双方共同确定系统诊疗方案的恶性肿瘤。系统诊疗内容包括告知晚期卵巢癌的预后;治疗价值;家庭社会因素的影响;经济支出;手术、化疗、分子靶向治疗,包括免疫治疗等的选择;随访的重要性;随访的周期;心理支持;复发后的治疗等。

虽然有很多证据表明,晚期卵巢癌可以选择新辅助化疗,即先化疗再手术。但到目前为止,标准治疗仍然是直接手术,因为在没有确定新辅助化疗适合人群情况下,该选择往往会被滥用,导致患者最佳机会的丧失,失败的例子屡见不鲜。

不得不谈的是晚期卵巢癌选择开腹手术还是腹腔镜或机器人手术,微创手术用于卵巢癌的诊断毋庸置疑,但治疗问题上国际学术领域是没有争议的,腹腔镜手术可以用于少部分肿瘤负荷低的患者,但开腹手术仍然是晚期卵巢癌主流的手术方式。

 所以,在谈复发卵巢癌治疗前,说清楚卵巢癌的标准治疗至关重要。

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复发是卵巢癌治疗的常态

 一成的早期癌,八成的晚期癌会复发。不恰当的治疗更容易导致肿瘤复发甚至难治。系统治疗中的复发卵巢癌并不可怕,而且复发是卵巢癌治疗中的常态,尤其是第一次复发,患者还是有完全治愈的可能。

与初始治疗相同,复发卵巢癌也需要制定系统的治疗和随访计划。

晚期卵巢癌的复发的危险因素包括:首次手术是否彻底;肿瘤的期别和肿瘤负荷;是否完成基本的化疗;透明细胞癌;是否有足够的治疗和随访条件等诸多因素。另外,医生的诊疗决策和社会经济因素也是影响复发的重要原因。

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化疗是复发卵巢癌必不可少的选择,靶向治疗也是部分人群的选择之一
化疗依然是复发卵巢癌的标准治疗,虽然部分患者可以选择手术,但化疗必不可少。如果停药间隙超过6个月,我们称之为化疗敏感,与第一次治疗经历一样,复发后选择第一次选用的化疗药物一样敏感,也可以达到第一次的化疗效果。而且同样,选择的化疗疗程数为6次,过多的化疗,或盲目的更换药物,对患者有害无益。

新近的研究从基因组、代谢组、表观遗传和免疫组学等多组学特征,在生物信息科学引领下,深层次探究化疗耐药的机理和解决方案。然而,现代精准医学虽然具有分层、定向、各个击破的无限前景,但肿瘤的异质性仍然是跨不过去的门槛。

除了传统化疗领域,目前靶向治疗似乎为卵巢癌的治疗开辟了新的方向。非特异性的肿瘤新生血管VEGF靶向药物(包括酪氨酸激酶抑制剂),靶向药物PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂在延缓卵巢癌复发和治疗铂敏感复发卵巢癌的3期临床试验均取得喜人的成果。其中,包括中国医生参与并领导的帕唑帕尼(pazopanib)临床研究,虽然在中国人群中没有获得显著效果,但欧美人群将其用于巩固维持治疗,预防卵巢癌复发,取得了肯定的疗效。

同样,II/III期临床研究证实了Olaparib、Rucaparib和Niraparib 对于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗都有获益(无论有无BRCA突变),Olaparib和Nirparib获批的FDA适应症是对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗,Rucaparib的适应症sBRCA+ 或gBRCA+患者经2线以上化疗后单药治疗

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二次手术,不失为一种可选项

手术联合化疗是上皮性卵巢癌的初始治疗的最好方式,目前已经不存在争议。而二次肿瘤细胞减灭术(Secondary cytoreduction,SCR),对于不少复发性卵巢癌患者和妇科肿瘤医生来说,还是治疗中切实可行但存在争议的问题。美国NCCN指南推荐,对于孤立或局限病灶可以选择手术治疗,但仅为二类证据。

 二次手术的理论基础与初次手术类似,即化疗仅可杀灭一定几何级数上的肿瘤,但单纯依靠化疗消灭大块肿瘤非常困难;手术通过切除乏氧,坏死和休眠的大块病灶,使残余肿瘤获得再灌注,再充氧,重新进入增殖周期,从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,进一步诱导缓解。

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二次手术安全有效吗?

目前国内卵巢癌手术(包括初次手术、再次手术)还停留在经验性治疗层面,水平参差不齐,手术技巧与肿瘤外科理念亟待整体提升。但是,随着妇科肿瘤专科医师手术技术的提炼和完善,通过术前对复发病灶的充分评估,术中仔细探查、肿瘤完整切除,以及术后专业护理,使得二次手术切除率、围手术期并发症及死亡率均可与初次手术水平相当。

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哪些患者适合二次手术?

从经验性治疗的探索中,妇科肿瘤医生逐渐发现,并非所有复发性卵巢癌患者均适合接受二次细胞减灭术的治疗,因此,需要有效的评分系统筛选适合手术的患者。

目前国际上已有的较为系统和成熟的评分系统有2个,其一为德国妇科肿瘤临床研究协作组提出的DESKTOP II研究 [3];其二即为复旦中山团队提出的复发性卵巢癌iMODEL SCR风险评分系统 [4]。

2011年,中国团队牵头的一项国际多中心回顾性临床研究(iMODEL)显示,二次手术中达到完全切除(无肉眼残留病灶)的卵巢癌患者生存获益最大,中位生存期达到57.7月 [5]。据此,研究者进一步提出iMODEL SCR评分系统,即评分≤4.7分的病例达到完全切除的机会较高(53.4%),适宜手术;评分>4.7的病例达到完全切除的机会较小(20.1%),不宜手术 [4]。

复发性卵巢癌二次手术(SCR)iMODEL风险评分系统*

iMODEL SCR评分≤4.7为阳性;iMODEL SCR评分>4.7为阴性

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二次手术是否优于化疗?临床试验说了算

然而,直到现在,复发的病例中,在化疗之前行第二次手术治疗(旨在彻底切除复发的肿瘤)对患者是否有益处还不是很明确。目前复发性卵巢癌的标准治疗仍为化疗,但是对于少数经过高度选择的病人,二次手术也是可能有益的治疗之一,亟待获得前瞻性随机对照的临床研究证实。

目前国际上收到广泛关注、正在开展的复发性卵巢癌二次手术临床研究有三项:德国AGO的Desktop III研究、美国GOG0213研究、中国SGOG的SOC-1研究。

臧荣余教授作为SGOG(上海妇科肿瘤协作组——国际妇科肿瘤协作组GCIG 的成员机构,http://www.shanghaigog.org/)的创始人兼组长,于2011年正式开展了前瞻性随机对照国内多中心临床研究——SOC-1“二次肿瘤减灭术后续化疗对比单独化疗治疗铂敏感复发卵巢癌疗效的II/III期多中心研究(clinical trial网站注册号:NCT01611766)”,旨在比较铂类药物敏感的复发卵巢癌患者接受二次肿瘤减灭术后续化疗对照单独化疗的疗效差异。详细信息参见下方附件。

按手术切除率预估模型iMODEL SCR评分≤4.7分的患者中,完全肿瘤切除者占94.3%,在评分>4.7的患者中完全肿瘤切除率仍然有50.0%。所有手术组患者围手术期死亡率为零。

从初期结果来看,iMODEL SCR评分在二次肿瘤细胞减灭术病例选择上具有较好的适用性,但仍有待最终结果验证。

复发性卵巢癌的治疗并无统一模式,行之有效的方法相当有限。复发后治疗一般为化疗;部分经评估复发病灶能完全切除的患者,还可考虑二次肿瘤细胞减灭术、后续化疗,手术医师需具备复发性卵巢癌的手术技巧。二次肿瘤细胞减灭术是复发性卵巢癌治疗中切实可行但充满争议的一个问题。

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