卵巢癌生物靶向治疗,看这篇就够了!

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75%~80%的卵巢上皮性癌患者对初始化疗有反应,其余则表现为耐药。即便如此,所有接受化疗的患者中仍旧有80%最终会出现耐药。原发耐药和在治疗中产生的获得性多药耐药问题成为卵巢癌临床治疗的主要问题,是导致晚期卵巢癌患者5年生存率低的主要原因。
随着靶向药的出现,给复发患者治疗带来了希望!一些靶向药因其出色的表现,甚而抢去常规化疗药的风头,一跃成为一线治疗用药!
靶向治疗是怎么回事?

所谓生物靶向治疗,实际上是指通过影响肿瘤发生过程中所涉及的特定分子和基因靶点,有针对性的杀伤肿瘤细胞,在这一过程中不仅能够达到治疗肿瘤的目的,对于正常机体细胞又不产生损害。因此,生物靶向治疗为卵巢癌的治疗提供了一个新方法,而且是一个更加安全、有效的治疗方法!

抗血管生成靶向药血管生成是肿瘤细胞生长、侵袭及转移的一个必要条件。

肿瘤组织本身就可以诱导生成血管,血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体( VEGFR)以及血管生成素轴(Ang-Tie2)是其主要的信号转导通路。

VEGF是一种功能强大且能产生多种生物学效应的细胞因子,肿瘤细胞通过旁分泌的形式刺激肿瘤血管内皮细胞,促进内皮细胞增殖,诱导血管的形成。

因此所谓抗血管生成靶向药就是能够有效破坏VEGF-VEGFR和Ang-Tie2这三个靶向基因的化疗药物。

抗VEGF药物

贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一个人源化的抗VEGF的单克隆抗体。

如图所示,Bevacizumab可特异性的与VEGF结合,从而封闭VEGF与VEGFR互相作用,阻断VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁移、存活,最终抑制肿瘤血管生成。

在治疗晚期卵巢癌、具有进展高危因素的卵巢、铂类敏感卵巢癌和铂类耐药卵巢癌,贝伐珠单抗联合化疗都具有很好的疗效,能明显延长患者病情无进展时间(PFS)。

2014年贝伐珠单抗已为首个被欧盟批准用于铂类耐药复发及铂类敏感复发卵巢癌的治疗。
抗人表皮生长因子(EGF)受体(HER)药物HER/ErbB家族是一组跨细胞膜蛋白受体酪氨酸激酶,是一种膜蛋白家族,其中酪氨酸激酶(TK)是该蛋白的胞内段。

该家族包括4种同源蛋白:HER/ErbB1(也称为EGFR)、HER/ErbB2、 HIER/ErbB3、 HER/ErbB4。

HER家族广泛参与肿瘤细胞的增殖、分化、调亡、侵袭以及血管生成等。

在正常卵巢上皮细胞,EGFR表达量较低,而在上皮性卵巢癌中EGFR有不同程度的过表达。

EGFR的表达量与远期疗效(预后)不良正相关,EGFR的配体EGF是肿瘤发展和铂类耐药重要的影响因子。

目前运用于临床试验研究的EGFR抑制剂可分为单克隆抗体(后缀是mab的药物)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)两类,前者一般作用于HER的胞外部分,封闭HER与配体EGF的结合,后者作用于胞内酪氨酸激酶片段(TK)。

抗EGFR(HER1)药物
抗EGFR(HER1)药物

酪氨酸激酶抑制剂 —— TKI,-tinib
厄洛替尼( Erlotinib)是抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化域(TK),阻断EGFR介导的下游信号传递,抑制肿瘤细胞生长并诱导其调亡。

吉非替尼(Gefitinib)是另一种抗EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),IPASS临床研究结果显示EGFR突变阳性患者中一线吉非替尼治疗组疾病无进展生存时间(PFS)明显长于化疗组。

拉帕替尼(Lapatinib)是一种口服的小分子4-苯胺唑啉类酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够同时不可逆结合EGFR和HER-2的TK段,具有双重作用。所以是一种多靶点靶向治疗药物。

EGFR单抗 —— -mab
西妥昔单抗(Cetuximab)是抗EGFR的单克隆抗体,通过竞争性抑制EGFR与其配体EGF结合,阻断受体相关酶的磷酸化,抑制细胞生长和诱导细胞凋亡,抑制细胞转移,从而发挥抗肿瘤效应。对晚期卵巢癌患者,西妥昔单抗和卡铂联合紫杉醇作为初始治疗方案,可以延长中位PFS达到14.4个月。

抗HER2药物

代表药物有曲妥珠单抗( trastuzumab)和
帕妥珠单抗( Pertuzumab)。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是人源性HER2的单克隆抗体,可靶向抑制HER2信号道路。

一项Ⅱ期临床试验,曲妥珠单抗治疗复发性或高表达HER2的原发性卵巢,ORR仅为7.3%,39%患者疾病无进展。

帕妥珠单抗在治疗卵巢癌的Ⅱ期临床试验中,ORR仅为4.3%~13.8%,未能证明其在复发性、耐药性卵巢癌治疗中的著效果。
聚腺苷酸二磷核糖聚合酶(PARP)抑制剂放疗和部分化疗药物通过损伤DNA而杀伤肿瘤细胞,但瘤细胞可以以通过DNA修复酶进行损伤修复,从而使其具备治疗抗性。

PARP抑制剂的原理与其类似:

携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤细胞由于BRCA蛋白失活,DNA损伤修复变得非常依赖于PARP途径,倘若PARP蛋白活性进一步受到抑制,这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,导致癌细胞死亡。

因此科学家设计了PARP抑制剂:

奥拉帕利( Olaparib)

是首个在欧盟获批上市的PARP抑制剂,可作为铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗药物,且对含有同源重组基因缺陷(如携带BRCA基因突变)的患者更敏感。

对BRCA突变人群,奥拉帕利可显著延长者中位PFS达6.9个月。奥拉帕利联合西地步尼2种分子靶向药物治疗铂类敏感复发卵巢癌,结果治疗组的PFS显著改善,ORR达80%。

2017年8月17日,FDA宣布奥拉帕利可用于铂化疗后达到缓解的、复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗,无论是否携带BRCA突变。

尼拉帕利(niraparib)

2017年3月27日,FDA批准尼拉帕尼niraparib(Zejula)用于治疗成人复发性上皮性卵巢癌,输卵管或原发性腹膜癌的维持治疗(旨在延缓癌症生长),经铂类化疗治疗后肿瘤完全或部分收缩。

芦卡帕利( Rucaparib)

Rucaparib是获得美国FDA批准的PARP抑制剂。

一项Ⅱ期临床试验显示,芦卡帕利对突变型BRCA卵巢癌患者有效,中位PFS为9.4个月,ORR为82%:对BRCA突变似亚组患者也有效,中位PFS为7.1个月,ORR为45%:对生物标志物均阴性者,中位PFS为3.7个月,ORR为21%,临床效果显著。
免疫抑制剂叶酸受体抗体( folate receptor antibodies)

Vintafolide是一种叶酸受体抗体,一项Vintafolide联合脂质体阿霉素治疗复发性铂类耐药卵巢癌的Ⅱ期临床试验。

对于叶酸受体阳性的患者,可延长中位PFS,但差异无统计学意义。

CA125单克隆抗体

鼠源性单克隆抗体 OvaRex是一种CA125抗体,目前尚无对卵巢癌有治疗作用的临床证据。

纳武单抗( Nivolumab)

OPDIVO(Nivolumab)是一种PD-1抗体,淋巴细胞表面的PD-1当被肿瘤细胞表面PD-L1分子结合后会阻碍机体免疫应答,因此PD-1的抗体可以封闭这种结合,从而恢复机体对肿瘤细胞的抵抗力。

临床试验显示,纳武单抗对铂类耐药复发性卵巢癌治疗有效。
雌激素受体(ER)拮抗剂及芳香化酶抑制剂有证据显示雌激素能影响卵巢癌细胞增殖,既往内分泌治疗在ER和PR阳性乳腺癌中非常有效,但对卵巢的治疗价值尚未得到背定。

他莫西芬是最常见的临床应用雌激素拮抗剂及芳香化酶抑制剂,氟维司群为雌激素受体拮抗剂,用于雌激素受体阳性复发性卵巢癌患者的治疗,有效率为38%。
血小板衍生因子受体(PDGFR)抑制剂PDGF是由骨髓巨核细胞合成,血小板聚集后后释放出来。

肿瘤中的 PDGER的激活可诱导染色体重排、基因扩增或突变。

PDGF的受体PDGER在50%~80%卵巢癌的肿瘤细胞中表达,是肿瘤进展与转移的重要因素,PDGER过表达与肿瘤的耐药有关。

伊马替尼

伊马替尼是小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够针对PDGF发挥抗瘤作用。一项伊马替尼治疗铂类耐药和紫杉醇耐药的复发性卵巢癌的Ⅱ期临床结果显示,临床疗效还不明确。

BIBF1120

是小分子吲哚酮类衍生物,能同时作用于3种生长因子受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂,这3种生长因子受体分别是血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体。临床试验显示,BIBF1120单药治疗或与细胞毒化疗药物联合治疗卵巢癌有明显的疗效。

癌症的发生发展是多基因参与的复杂生物学过程,对卵巢癌肿瘤基因进行分类以及在此基础上的靶向治疗已经被广泛认可。目前已经有多分子靶向药物应用于临床,取得了显著的疗效。

新的靶向治疗方式随着研究的深入正在不断涌现出来将,为广大卵巢癌患者带来福祉!

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